百日咳全球“復(fù)燃”，國內(nèi)多家企業(yè)研發(fā)新一代百白破疫苗
近段時間以來，百日咳持續(xù)“刷屏”。作為全球?qū)е聝和l(fā)病和死亡的重要疾病之一，近年來百日咳在全球范圍復(fù)燃，即便是在疫苗高覆蓋率國家，依然出現(xiàn)了發(fā)病率再次上升的趨勢。當(dāng)下，接種百白破聯(lián)合疫苗是預(yù)防百日咳的重要手段之一，在疫苗技術(shù)迭代更新的基礎(chǔ)上，國內(nèi)多家疫苗企業(yè)已著手布局新一代組分無細胞百白破疫苗。
多個疫苗高覆蓋率國家百日咳發(fā)病率升高
百日咳主要是由百日咳桿菌引起的急性高傳染性呼吸道疾病，目前仍是導(dǎo)致全球兒童發(fā)病和死亡的重要疾病之一。最新研究表明，感染百日咳可加重個體發(fā)生哮喘和慢性阻塞性肺炎等慢性呼吸道疾病的風(fēng)險。
早在去年6月，疫苗專家陶黎納接受新京報記者采訪時就曾提及，從全球來看，百日咳復(fù)燃已經(jīng)是公認的事實。
新京報記者查詢到，2023年10月，上海市疾控中心、江蘇省疾控中心、浙江省疾控中心、安徽省疾控中心及復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院聯(lián)合在《中國疫苗和免疫》發(fā)布的《全球百日咳防控現(xiàn)狀和中國百日咳防控策略展望》（簡稱《防控策略展望》）提及，自1974年百白破聯(lián)合疫苗（DTP）納入全球擴大免疫規(guī)劃以來，全球3劑次DTP接種率維持在80%以上，百日咳發(fā)病率明顯降低，但近年來，許多疫苗高覆蓋率國家出現(xiàn)了百日咳發(fā)病率再次升高的現(xiàn)象，即“百日咳再現(xiàn)”。中國自DTP納入免疫規(guī)劃后，百日咳發(fā)病率也出現(xiàn)大幅下降，百日咳一度得到有效控制；近年來DTP報告接種率高達99%以上，然而百日咳報告發(fā)病率總體呈上升趨勢。2022年中國報告發(fā)病數(shù)升至38295例，2018-2021年數(shù)據(jù)顯示，學(xué)齡期兒童、青少年和成人發(fā)病比例上升明顯。
此外，全球百日咳疾病負擔(dān)呈現(xiàn)由低齡兒童向更大年齡兒童和成人變化的趨勢。在一些DTP覆蓋率高的發(fā)達國家，例如美國、澳大利亞等，觀察到百日咳病例在學(xué)齡期兒童、青少年和成人中增加尤其顯著。不論在高收入還是中高收入的亞洲國家和地區(qū)，含百日咳成分疫苗全程接種率維持在高水平，但仍存在百日咳在兒童和成人之間的傳播。
中國疾控中心官網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，今年截至目前共發(fā)布一月和二月的法定傳染病報告，百日咳發(fā)病數(shù)合計32380例，死亡13人。中疾控發(fā)布的百日咳科普宣傳中提及，百日咳預(yù)防與其他呼吸道傳染病差不多，有幸的是已經(jīng)有了預(yù)防疾病的百白破疫苗。中國疾控中心官網(wǎng)2023年4月28日發(fā)布的《中國疾病預(yù)防控制中心周報（CDCweekly）》中也指出，百日咳疫苗有效性（VE）與接種劑量呈正相關(guān)，并建議2歲以下兒童接種4劑百日咳疫苗。
在有疫苗可預(yù)防的情況下，百日咳為何會復(fù)燃？“很重要的一個原因是疫苗保護效果不那么好。同時，也有一種可能是百日咳細菌已經(jīng)發(fā)生了一定變異，使得原來的疫苗保護效果不好了。”陶黎納說道。
上述《防控策略展望》也指出，百日咳發(fā)病率上升的原因包括疫苗免疫保護力隨時間減弱、百日咳臨床診斷意識提升、診斷技術(shù)和標準不斷更新、疾病監(jiān)測體系完善和加強等。
今年1-3月百白破疫苗獲批簽發(fā)30批次
目前針對百日咳接種的百白破疫苗是百日咳、白喉、破傷風(fēng)聯(lián)合疫苗。根據(jù)《國家免疫規(guī)劃疫苗兒童免疫程序及說明（2021年版）》，百白破疫苗一共5劑，接種時間分別為：3月齡、4月齡、5月齡、18月齡各接種1劑百白破疫苗。《百日咳診療方案（2023年版）》中提及，通常疫苗接種3-5年后保護性抗體水平下降，12年后抗體幾乎消失。若有流行時，易感人群仍需加強接種。
在主要發(fā)達國家，已將該疫苗納入常規(guī)的疫苗接種計劃，但國內(nèi)并無獲批的青少年及成人用百白破加強疫苗，因此我國尚未開展針對學(xué)齡期兒童、青少年和成人的加強免疫。
國家藥監(jiān)局網(wǎng)站數(shù)據(jù)顯示，截至目前，國產(chǎn)百白破疫苗共有21個批文，涉及6家疫苗企業(yè)。其中，武漢生物制品研究所、蘭州生物制品研究所、成都生物制品研究所均有吸附百白破聯(lián)合疫苗和吸附無細胞百白破聯(lián)合疫苗兩個品種，北京生物制品研究所、沃森生物均為吸附無細胞百白破，民海生物除了吸附無細胞百白破聯(lián)合疫苗外，還有無細胞百白破b型流感嗜血桿菌聯(lián)合疫苗。此外，進口百白破疫苗僅有賽諾菲巴斯德的吸附無細胞百白破滅活脊髓灰質(zhì)炎和b型流感嗜血桿菌（結(jié)合）聯(lián)合疫苗（俗稱“五聯(lián)疫苗”），涉及兩個批文。
此外，新京報記者依據(jù)中國食品藥品檢定研究院疫苗批簽發(fā)資料統(tǒng)計，今年以來，共有30個批次的百白破疫苗獲批簽發(fā)，其中，沃森生物3批次、民海生物6批次、成都生物制品研究所4批次、賽諾菲巴斯德17批次。
陶黎納介紹，百白破疫苗包含全細胞疫苗和無細胞疫苗，歷經(jīng)三代工藝，最早的全細胞工藝，使用的是滅活細菌，效果雖然可以，但接種后反應(yīng)大�！斗揽夭呗哉雇分幸蔡峒�，由于全細胞百白破聯(lián)合疫苗的不良反應(yīng)發(fā)生率較高，自2007年起中國逐步實施無細胞百白破聯(lián)合疫苗替代全細胞百白破疫苗的免疫策略，直至2012年完成全面替代。
無細胞百白破聯(lián)合疫苗，又分為共純化工藝和組分工藝。陶黎納表示，共純化工藝的疫苗成本低，但對于百日咳成分沒有采取提純工藝，不是提純后進行的配比，比較混沌，無法控制其中各成分的含量。組分工藝則是單獨純化各抗原后定量配比制備而成，具有成分明確、工藝可控、安全性高的優(yōu)點，從而確保產(chǎn)品質(zhì)量批間一致性，使產(chǎn)品的質(zhì)量更加穩(wěn)定，從技術(shù)上來講更為科學(xué)。目前國內(nèi)普遍使用的國產(chǎn)無細胞百白破聯(lián)合疫苗，采用的均為共純化技術(shù)，賽諾菲巴斯德五聯(lián)疫苗中的百日咳則使用了組分工藝，采取的是二組分。
“國際上主流的無細胞百白破聯(lián)合疫苗多采取組分工藝，有效成分共有5個，導(dǎo)致有不同的組分，如二組分、三組分、五組分等。”陶黎納表示，理論上而言，組分越多保護效果最好。但在2015版百日咳疫苗立場文件中，世界衛(wèi)生組織得出的結(jié)論顯示，無法證明不同組分百日咳疫苗之間存在顯著差異。
技術(shù)迭代更新，多家企業(yè)布局三代疫苗
上述《防控策略展望》中提及，應(yīng)完善和加強百日咳檢測、積極探索免疫策略的優(yōu)化、積極推進百日咳疫苗研發(fā)技術(shù)更新，并深化醫(yī)防融合等。
在百日咳疫苗研發(fā)技術(shù)更新上，華蘭疫苗2022年2月發(fā)布的招股說明書中曾提及，組分百白破疫苗逐步取代傳統(tǒng)的無細胞百白破疫苗已成為趨勢。目前我國普遍接種的無細胞百白破聯(lián)合疫苗屬于第二代百白破疫苗，雖然有效控制了百日咳、白喉和破傷風(fēng)的發(fā)生，但其采用了共純化工藝制備，有效抗原成分不能精確定量，生產(chǎn)及質(zhì)量控制面臨挑戰(zhàn)。而在發(fā)達國家上市的吸附無細胞百白破聯(lián)合疫苗均為第三代組分百白破疫苗，主要生產(chǎn)廠家為賽諾菲巴斯德和葛蘭素史克，中國尚無企業(yè)生產(chǎn)。
目前，已有多家本土疫苗企業(yè)在布局第三代組分百白破疫苗，包括智飛生物、百克生物、華蘭疫苗、民海生物、武漢生物制品研究所、康希諾等多家企業(yè)。據(jù)華蘭疫苗披露的公告顯示，智飛生物、民海生物、武漢生物制品研究所研發(fā)的均為吸附無細胞百白破（組分）聯(lián)合疫苗，康希諾、百克生物、華蘭疫苗研發(fā)的均為吸附無細胞百白破（三組分）聯(lián)合疫苗，均已進入臨床試驗。
從已披露的臨床進展來看，康希諾、智飛生物進度最靠前。據(jù)康希諾2023年8月14日發(fā)布的公告顯示，其研發(fā)的嬰幼兒用吸附無細胞百（組分）白破聯(lián)合疫苗已啟動Ⅲ期臨床試驗并完成首例受試者入組。康希諾表示，該疫苗的定位為進口替代。
此外，康希諾還在研發(fā)青少年及成人用組分百白破聯(lián)合疫苗，已經(jīng)于2023年6月獲國家藥監(jiān)局批準開展臨床試驗。該疫苗適用于6歲及以上人群，為青少年及成人的百白破加強疫苗，該產(chǎn)品若成功上市，將填補國內(nèi)市場空白。截至3月28日，該疫苗已處于Ⅰ期臨床試驗，并完成受試者入組。
智飛生物在2023年12月20日發(fā)布公告稱，其全資子公司北京智飛綠竹生物制藥有限公司（以下簡稱“智飛綠竹”）自主研發(fā)的吸附無細胞百（組分）白破聯(lián)合疫苗在廣西開展Ⅲ期臨床試驗，采用單中心、隨機、盲法對照設(shè)計，以評價該疫苗接種于3月齡嬰兒中的安全性和免疫原性。該疫苗是新一代的無細胞百白破疫苗，系采用單獨純化的百日咳有效組分配制出的質(zhì)量均一的疫苗產(chǎn)品，可替代免疫規(guī)劃疫苗中的百白破疫苗。
百克生物在2023年年報中披露，“年產(chǎn)600萬人份吸附無細胞百（三組分）白破聯(lián)合疫苗項目”的工程建設(shè)已竣工驗收。項目所對應(yīng)的在研品種百（三組分）白破疫苗已完成Ⅰ期臨床試驗，正處于Ⅲ期臨床試驗準備階段，待取得上市許可申請《受理通知書》，即達到預(yù)定可使用狀態(tài)。
華蘭疫苗2023年年報也披露，其研發(fā)的吸附無細胞百（三組分）白破聯(lián)合疫苗已開展臨床試驗，預(yù)計2024年開展Ⅲ期臨床試驗。
康泰生物2019年發(fā)布的公告顯示，旗下公司民海生物的吸附無細胞百白破（組分）聯(lián)合疫苗于2019年獲批臨床試驗，但此后，新京報記者未查詢到該疫苗新的研發(fā)進展。
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